I. A klasszikus antidiabetikus gyógyszer folyamatosan bővíti orvosi alkalmazási körét
A hat évtizeddel ezelőtt kifejlesztett orális hipoglikémiás szer, a metformin figyelemre méltó reneszánszát élte át az elmúlt évtizedben. Indikációi a diabetes mellituson túl folyamatosan kiterjedtek különböző klinikai szakterületekre: a nőgyógyászatban és a szülészetben policisztás petefészek szindróma (PCOS) kezelésére, a gasztroenterológiában nem-alkoholos zsírmájbetegségek kezelésére, fertőző betegségekben HIV-vel összefüggő anyagcsere-rendellenességekre, geriátriában az öregedés elleni védekezésben, a kardiológiai előnyökben kardiológia. Az élvonalbeli legújabb tanulmányok tovább tárták fel a terápiás potenciált: a metformin és a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek kombinációja elnyomhatja a tumorproliferációt. A vonatkozó kutatási cikkAz MCT1 és MCT4 laktát transzporterek kettős gátlása szintetikusan halálos a metforminnal a NAD+ kimerülése miatt a rákos sejtekbena tekintélyes folyóiratban jelent megCellajelentések.
II. A metformin rákellenes tulajdonságainak kutatása: több évtizedes feltáró törekvések
Bár a metformin daganatellenes hatásai az elmúlt években kiterjedt kutatási figyelmet kaptak, a vonatkozó tudományos vizsgálatok több évtizedes múltra tekintenek vissza. 1971-ben a szovjet tudós, Dilman terjesztette fel először azt a hipotézist, hogy a biguanid szerek öregedés- és daganatellenes hatást fejtenek ki, amelyet később állatkísérletek sorozatával igazoltak. A 2005-ös év sarkalatos fordulópontot jelentett, amikor a metformint hivatalosan is a rákellenes kutatások egyik fő jelöltjévé nyilvánították. Evans brit kutató befejezett egy nagy-léptékű eset-kontrollvizsgálatot, és először bizonyította, hogy a metformin csökkenti a mellrák előfordulási kockázatát. Azóta a metformin daganatellenes funkcióival kapcsolatos kutatások robbanásszerűen növekedtek, és a megfelelő kutatások a mai napig folynak. 2017 januárjában a Pittsburghi Egyetem kutatócsoportja új áttörésről számolt be: a metformin felerősíti a tumor immunterápiáját. A tumort hordozó egérmodellekkel végzett in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a metformin-kezelés jelentősen felerősíti a PD-1-inhibitorok által kiváltott daganatellenes immunválaszokat.
III. Gyakorlati akadály: Jelentős eltérés az alapvető laboratóriumi kutatás és a klinikai fordítás között
Bőséges preklinikai tanulmányok ígéretes rákellenes kilátásokat mutattak be a metformin tekintetében; mindazonáltal számos klinikai vizsgálat egymásnak ellentmondó eredményeket hozott, és a metformin gyenge vagy akár elhanyagolható daganatgátló hatását mutatta ki emberekben. Egy 2009-ben közzétett tanulmány feltárta ennek az eltérésnek az alapmechanizmusát: az in vitro sejttesztekben és egérállatmodellekben a tumorellenes hatás kifejtéséhez szükséges metforminkoncentráció sokkal magasabb, mint az emberekben szokásos orális adagolással elérhető plazma gyógyszerkoncentráció. Míg a magasabb gyógyszerkoncentrációk elméletileg erősebb rákellenes -hatékonyságot eredményeznek, a megemelt dózisok elviselhetetlen toxikus és mellékhatásokat váltanak ki. A metformin adagjának pusztán növelése ezért nem kivitelezhető, ami a klinikai átalakulást akadályozó jelentős szűk keresztmetszetet képez.
IV. Úttörő felfedezés: a szirosingopin (egy vérnyomáscsökkentő gyógyszer) fokozza a metformint
A Biozentrum Hall professzor által vezetett kutatócsoportja életképes megoldást talált erre a dilemmára: a szirosingopin, egy vérnyomáscsökkentő gyógyszer, erősítimetformindaganatellenes aktivitását, és új stratégiát kínál az adagkorlátozási probléma megoldására. A Brasilia Pharma International Limited vállalattal együttműködve a csapat tisztázta a két gyógyszer szinergikus mechanizmusát. A kombinált adagolás blokkolja az energiabioszintézis kulcsfontosságú láncszemeit a rákos sejtekben, ami súlyos energiahiányhoz vezet, és végső soron rákos sejtek apoptózisát váltja ki.
V. Mechanizmus feltárása: A kettős blokád kimeríti a rákos sejtekben lévő intracelluláris NAD⁺-készleteket
A rákos sejteket gyors proliferáció és erőteljes anyagcsere jellemzi, amelyet hatalmas energiaigény kísér. A NAD⁺ esszenciális magmolekulaként működik, amely közvetíti a tápanyagok sejtenergiává történő átalakulását; A tartós metabolikus működés a NAD⁺ NADH-ból történő folyamatos regenerációján alapul. A legtöbb rosszindulatú sejt glikolízis útján nyer energiát, és a glükóz katabolizmusa során tejsavat termel. A felhalmozódott tejsav egyébként akadályozná a glikolitikus utakat, így a rákos sejtek intracelluláris laktátot bocsátanak ki specifikus transzporter fehérjéken keresztül. A szirosingopin szelektíven gátolja két fő laktát transzportert, és lezárja a laktát kiáramlási csatornákat, ami hatalmas intracelluláris laktát felhalmozódást eredményez, és gátolja a NAD⁺ NADH-ból történő regenerálódását. Eközben a metformin blokkol egy alternatív útvonalat, amely a NAD⁺ regenerációért felelős. A két szer egyidejű alkalmazása egyszerre gátolja mindkét NAD⁺ regenerációs útvonalat a tumorsejtekben. A rákos sejtek teljesen elveszítik a NAD⁺ ciklikus szintézisére való képességüket, energiaellátásuk teljesen megszakad, és a rosszindulatú sejtek végül elhalnak az energiakimerüléstől.
VI. Kutatási kilátások: Új paradigma kialakítása a kombinált daganatterápia számára
A metformin szirosingopinnal vagy más laktát transzporter gátlókkal való kombinálása jelentősen növeli a metformin daganatellenes -hatását. Ez a szinergikus terápiás stratégia megkerüli a metformin adagjának emelésével kapcsolatos biztonsági kockázatokat, úttörő szerepet tölt be a rosszindulatú daganatok elleni kombinált terápia vadonatában-, és nagy ígéretekkel szolgál a későbbi alapkutatások és klinikai transzlációs alkalmazások számára.
