Az elmúlt években bőséges preklinikai tanulmányok bizonyították, hogy a metformin tumorellenes szerként ígéretes, amely képes megállítani az emlő-, vastagbél-, tüdő- és prosztatarák progresszióját. Mindazonáltal meg kell jegyezni, hogy az ezekben a vizsgálatokban alkalmazott állatmodellek nem képesek pontosan összefoglalni az emberi rosszindulatú daganatok kóros jellemzőit, és szupra{1}}fiziológiás metforminkoncentrációra volt szükség a daganatellenes hatás kiváltásához.
Ebben a kutatásban Dr. Min{1}}Han Tan, az A*STAR Biomérnöki és Nanotechnológiai Intézetének munkatársa a metformin daganatellenes hatékonyságát értékelte olyan vastagbélrák modellekben, amelyek jobban összefoglalják az emberi rák klinikai megnyilvánulásait, és jelentős kutatási áttörést ért el.
Betegből{0}}származott xenograft egérmodellek
Pontosabban, a kutatócsoport rosszindulatú szövetmintákat gyűjtött be két vastagbélrákos betegtől, és ezeket a szöveteket immunhiányos egerekbe ültette be. A következő-generációs szekvenálás (NGS) elemzése igazolta, hogy a páciensből-eredetű tumorxenograftok megőrizték az eredeti primer daganatok genetikai, molekuláris és szövettani aláírásait.
Ezt követően a kutatók ezeket a xenograft-modelleket használták a tumor metformin-monoterápiára, valamint az 5-fluorouracilra (5-FU) – a klinikai vastag- és végbélrák kezelésének első vonalbeli standard kezelési rendje – adott tumorválasz jellemzésére.
Fiziológiailag releváns koncentrációkban elért daganatellenes aktivitás
A kísérleti eredmények azt mutatták, hogy a metformin monoterápia 24 napos kezelési időszak alatt legalább 50%-kal elnyomta a daganat növekedését. 5-fluorouracillal kombinálva a gyógyszerkombináció 85%-os növekedésgátlási arányt eredményezett az egyik bevont betegből származó tumorgraftokkal szemben.
Nevezetesen, az ebben a kísérletben alkalmazott metformin-koncentráció egyenértékű volt az emberekben a cukorbetegség kezelésére klinikailag alkalmazott terápiás plazmakoncentrációval. Dr. Tan hangsúlyozta ennek a megállapításnak a nagy jelentőségét.
Kifejtette: "A hagyományos kutatási megközelítések jellemzően tenyésztett rákos sejtvonalakat fecskendeznek be a recipiens állatokba, ahelyett, hogy ép páciens daganatszöveteit ültetnék be egerekbe. Az ilyen modellek stabil sejtvonalainak létrehozásához a mesterséges tenyésztési mikrokörnyezetben megnövekedett glükóz-, inzulin- és növekedési faktorszintre van szükség. Feltételezzük, hogy ez a mesterséges rés, amelyet a korábbi tanulmányok kielégítettek, megmagyarázza a keresletet. Ezzel szemben munkánk igazolta a metformin daganatellenes hatását a cukorbetegek számára rutinszerűen felírt, klinikailag releváns adagokban.
Az első kutatás, amely betegekből{0}}eredetű tumorxenograftokat használt a metformin értékelésére
További vizsgálatokat végeztek a mögöttes molekuláris mechanizmus tisztázásárametformin's rákellenes tulajdonsága. A kísérleti adatok azt mutatták, hogy ez a széles körben használt gyógyszer két úton fejti ki terápiás hatását: aktiválja a tumorszuppresszióval kapcsolatos intracelluláris jelátviteli kaszkádokat, és csökkenti az oxigénfogyasztást a rosszindulatú sejtekben.
A mai napig ez a tanulmány az első olyan vizsgálat, amely a metformint a vastag- és végbélrák ellen vizsgálja a betegekből{0}}eredetű tumorxenograft modellek alapján. Dr. Tan arra a következtetésre jutott: "Munkánk megerősíti a metformin terápiás potenciálját a vastag- és végbélrák ellen, és megvilágítja a mögöttes molekuláris mechanizmusokat. Állatmodelljeink javult hűsége ellenére további klinikai vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy ezeket a preklinikai eredményeket humán betegek klinikai alkalmazására fordítsák."
